非酒精性脂肪肝病

Ⅰ 非酒精性脂肪性肝炎的發病機制是什麼

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)被認為是代謝綜合征在肝臟中的表現, 後者包括內臟性肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、血脂異常及高血壓病. 有一部分NAFLD患者可進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH). 雖然這一具體過程尚不清楚, 但目前認為NASH以脂肪浸潤、肝細胞損害、炎症和纖維化為其特徵. 本文將對NASH的病理生理學和分子生物學發病機制進行綜述, 旨在為臨床診斷和治療提供依據.

1 導致肝臟中脂肪沉積的因素
以甘油三酯(triglycerides, TG)為主的脂肪在肝內沉積是發展為NAFLD和NASH的絕對必要條件, 遠距離產生的內分泌激素(如胰島素)以及局部產生的激素和細胞因子共同調控著肝臟的脂肪代謝.
1.1 IR IR是指體內周圍組織對胰島素的敏感性降低, 如肌肉、脂肪組織對胰島素促進葡萄糖攝取的作用不敏感. 為克服IR, 機體分泌更多的胰島素並減少胰島素的清除[1], 從而導致其他組織臟器(如肝臟)的代謝變化. NAFLD患者常表現為高IR: 一方面是肌肉組織對葡萄糖的攝取減少及脂肪組織分解加速導致游離脂肪酸(free fatty acids, FFAs)增多; 另一方面則是胰島素對肝葡萄糖生成(hepatic glucose proction, HGP)抑制減弱[2-4]. 糖尿病患者IR較NAFLD更為嚴重, 但NAFLD患者的IR是獨立於糖尿病和/或肥胖的代謝缺陷[2,5].
1.2 肝臟的脂肪代謝障礙 肝臟的脂肪代謝障礙可能與FFAs的濃度, 脂肪酸的氧化合成以及極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)有關. NAFLD患者脂肪分解加速, 大量FFAs向肝中轉運, 示蹤研究顯示肝中脂肪的氧化不僅沒有減少而是增加, 同時VLDL也相應增加[6], 提示FFAs可能是脂肪代謝障礙最為重要的因素. 增加的FFAs即可來自於脂肪細胞和高脂飲食, 也可通過肝內從頭合成(de novo lipogenesis, DNL)產生[7]. 人類和動物研究均發現內臟性脂肪的分解及FFAs動員至門靜脈導致肝內IR[3,5]. 在動物中給予高脂飲食出現肝細胞脂肪變性和HGP增加, 而在人類中低熱低脂飲食則減少肝中40%-80%的脂肪[8]. 向肝內轉運的FFAs不僅出現在脂肪餐後, 即使是禁食的受試者也可通過動員腹部脂肪轉運FFAs至肝[9], 提示血液中FFAs可能優先通過門靜脈轉運, 導致肝內脂肪沉積. DNL是肝內FFAs增加的另一來源. 在正常人禁食情況下, DNL對肝內FFAs的貢獻約5%左右, 而在NAFLD患者中, DNL對肝內FFAs的貢獻增加至25%左右[10]. 胰島素通過固醇調節元件結合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1)以及葡萄糖通過碳水化合物反應元件結合蛋白(carbohydrate response element binding protein, ChREBP)轉錄調控DNL[11].
1.3 脂肪因子 脂肪組織(尤其是內臟性脂肪)的增加伴隨著胰島素增敏因子和抗炎因子的減少以及致炎因子的增加. 炎症因子反過來通過調節脂肪細胞分泌代謝而增強IR. Kanda et al[12]研究表明單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)通過募集巨噬細胞在脂肪組織中產生炎症, 加重脂肪肝和IR. NAFLD患者脂聯素(adiponectin)水平降低, 且與肝臟TG的含量成負相關[13], 這可能與他抑制包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在內的多種炎症因子有關[14]. 瘦素(leptin)一方面參與肝內TG沉積和促炎效應, 另一方面調節氧化應激反應[15-17]. 抵抗素(resistin)在嚙齒類是由脂肪細胞和單核細胞產生, 而在人類主要是由脂肪組織中的間質細胞產生[18]. 肝內抵抗素在NASH患者中顯著增加, 並被炎症細胞所調節[19]. 最近發現內臟性脂肪還能分泌一種致炎細胞因子, 即內臟脂肪素(visfatin)[20], 也可能參與到NASH的發生中.
1.4 過氧化物酶體增殖物激活受體 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)屬於配體激活的轉錄因子中的核受體超家族, 根據其結構及功能可分為3種亞型: PPARα、PPARβ/δ及PPARγ. 人工合成的PPARγ配體(噻唑烷二酮類)已經用於治療糖尿病, 而PPARα配體(貝特類)則用於治療高脂血症. PPARγ激動劑通過活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)促進胰島素敏感的脂肪組織攝取和存儲FFAs, 同時抑制肝臟脂肪酸的合成[21]. PPARα和PPARγ均有抗炎效應, 並能改善脂肪沉積引起的IR[22]. 近年來在NASH患者中發現給予PPARγ激動劑治療後, 脂聯素水平顯著增加, 而抵抗素、TNF-α、IL-6和C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)水平則顯著減低, 並且肝臟脂肪變性明顯改善[23].

2 肝細胞脂肪超負載的損害機制
細胞中的脂肪超負載(fat-laden)可引起各種直接或間接的脂毒性作用. 代謝調節異常、線粒體損害和氧化應激損傷肝細胞, 並引發基因表達異常, 最終導致炎症反應和細胞死亡[24].
2.1 線粒體功能障礙和氧化應激 FFAs的β氧化、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)的產生均在線粒體中進行. 而研究發現NASH患者無論線粒體結構還是功能都發生異常. 越來越多的證據表明IR和脂肪超負載導致線粒體功能障礙, ROS和RNS生成增加[25]. 其中ROS又可抑制細胞色素c氧化酶, 破壞含鐵硫蛋白氧化還原酶的呼吸鏈以及損害線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)[26], 形成惡性循環. TNF-α誘導一氧化氮合酶-2(nitric oxide synthase-2, NOS-2)增加RNS產物[27], 然後RNS通過硝基化酪氨酸殘基破壞呼吸鏈或者直接損害DNA[28]. 研究表明給ob/ob小鼠喂養尿酸飲食後, 尿酸與過氧亞硝酸鹽反應形成無活性的含氮尿酸鹽, 從而減少細胞色素c的破壞以及脂質過氧化物的生成[29]. FFAs增加還可活化細胞色素P450亞族CYP2E1和CYP4A10/4A14, 導致ROS增加和線粒體呼吸鏈解偶聯[25,30]. 線粒體中的膽固醇也被證實與NASH患者的炎症浸潤有關[31]. 現在研究還發現非線粒體來源的ROS, 例如來源於過氧化物酶體和微粒體的ROS, 枯否細胞(kupffer cells, KCs)和肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSCs)產生的ROS, 也都參與到NASH的氧化應激中[32-33]. NASH患者中反映脂質氧化損害的指標(硫巴比妥酸反應物、丙二醛、羥基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羥基-2'脫氧鳥嘌呤核苷和硫氧還蛋白)增加, 而反映抗氧化的因子(輔酶Q10、銅鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽轉移酶)減少[34-36], 提示氧化應激在促進和維持細胞損害的過程中起重要作用.
2.2 NASH中肝細胞的壞死和凋亡 盡管機體存在抗氧化應激系統, 但持續過度的細胞毒性仍可導致細胞壞死和/或凋亡[37-38]. 與對照組相比, NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2繼發性增加[39], 提示測定血漿中凋亡產物以及抑制死亡受體介導的凋亡有可能為NASH的診斷和治療提供線索.
2.3 NASH與基因表達調控 轉錄因子Sp1和Sp3已被證實參與到NASH的發生發展過程, 他們通過激活Ⅰ型膠原的表達促進纖維化的形成[40], 而轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白-β(CCAAT enhancer binding protein-β, C/EBP-β)則參與脂肪代謝、炎症反應和內質網應激等過程[41]. 調控抗氧化基因表達的轉錄因子Nrf-1和調控氧化應激適應性反應的轉錄因子APE/Ref-1在NASH患者中均顯著升高[42]. 新近研究發現PI3K-Akt-PTEN信號轉導通路缺陷的小鼠在40 wk後發展為NASH, 在80 wk後則發展為肝癌[43], 提示炎症反應和血管生成可能是兩者的共同之處.

3 NASH中的炎症和纖維化
除了肝細胞損害外, 炎症和纖維化也是從脂肪變性過渡到脂肪性肝炎的重要特徵. 在慢性肝病患者中, 肝臟炎症是肝纖維化發生發展的獨立危險因素. 因此細胞損害, 炎症和纖維化三者之間關系密切.
3.1 肝臟中的炎症信號通路 在動物模型和NASH患者中, 肝臟NF-κB的表達顯著增加, 活化的NF-κB通過信號轉導通路介導肝臟炎症、脂肪變性和IR[44-45]. 在基因敲除IκB激酶β(IκB kinase β, IKKβ)小鼠中, 給予高脂飲食後仍然保留對胰島素的敏感性, 而另一項研究認為基因敲除IKKγ /NEMO(NF-κB essential molator, NEMO)的肝細胞引起脂肪性肝炎和肝細胞癌[46-47]. 這一方面說明NF-κB調控的復雜性, 另外一方面說明完全抑制NF-κB活性可能導致腫瘤發生.
TNF誘導的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信號轉導通路也參與到NASH中的炎症和IR. 同時敲除JNK-1和JNK-2的小鼠肝臟炎症和IR均顯著降低[48], 而僅敲除JNK-2的小鼠則與野生型小鼠相近[49], 提示抑制JNK-1對減輕脂肪沉積引起的肝細胞損害更為有效.
TNF-α和IL-6在NASH患者中顯著增加, 他們受NF-κB、JNK或p38 MAPK等信號轉導通路調控[50]. 在ob/ob小鼠和高脂飲食模型中, 抑制TNF-α能夠顯著減輕脂肪變性、炎症和肝細胞損害[51]. 另外的研究則發現敲除TNF-α或TNFR1基因的小鼠在脂肪性肝炎、脂質過氧化和肝細胞損害方面與野生型小鼠差異不大[45]. IL-6也是一個存在爭議的細胞因子, 他可通過JAK-STAT信號轉導通路促進肝細胞再生而減輕小鼠脂肪肝[52]. 盡管如此, IL-6缺陷的小鼠卻能改善IR[53], 這可能與JAK-STAT通路的負性調控分子家族細胞因子信號轉導抑制因子(suppressors of cytokine signaling, SOCS)有關. 其中SOCS-1和SOCS-3可以阻斷胰島素受體信號導致IR[54]. SOCS還可干擾瘦素受體信號, 可能與瘦素抵抗有關.
3.2 其他致炎機制 近來研究認為模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)也參與到NASH的炎症過程中, 這與腸道細菌代謝產物入血後作用於KCs有關. PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)和其他識別內毒素等細胞代謝產物的受體[55-56]. TLRs活化後通過NF-κB促進炎症因子和致纖維化因子的分泌[57]. 在NASH患者和動物模型中發現IL-8和MCP-1也通過NF-κB途徑而表達增加, 他們分別促進中性粒細胞和單核細胞的浸潤[50,58].
3.3 肝纖維化機制 雖然肝纖維化和肝硬化是所有慢性肝病的最終結果, 但NASH所致肝纖維化與其他肝損害所致肝纖維化有所不同. NASH所致纖維化主要發生在小葉中央區, Disse腔周圍纖維組織較厚, 而包繞肝細胞團的纖維組織較薄. NASH的致纖維化因素除了HSCs外, 還與脂肪因子、氧化應激和IR密切相關.

4 結論
FFAs向肝內轉運和肝臟脂肪酸的從頭合成導致肝細胞內脂肪超負載. 脂毒性和細胞死亡激活炎症反應信號轉導通路, 促進炎症細胞浸潤, 加重細胞損害及纖維化. 盡管關於NASH的發病機制有了大量新的研究資料, 但IR、炎症和纖維化三者間相互作用的具體過程, 脂肪肝、NASH和心血管危險因素之間的聯系, 各種FFAs的不良反應, 符合NASH發病機制的動物模型建立等問題都有待進一步解決. 只有研究更加深入, 才能最終找到NASH的有效診斷和治療方法.

Ⅱ 非酒精性脂肪肝的診斷是什麼

非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特徵的臨床病理綜合征。疾病譜隨病程的進展表現不一，包括單純脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。

凡具備下列第1 ～ 5 項和第6 或第7 項任一項者即可診斷為非酒精性脂肪肝。

（1）有易患因素如肥胖、2 型糖尿病、高脂血症和女性等。

（2）無飲酒史或飲酒摺合酒精量每周＜ 40g。

（3）除外病毒性肝炎、葯物性肝病、Wilson 病、全胃腸外營養和自身免疫性肝病等。

（4）除原發病臨床表現外，可出現乏力、肝區隱痛等症狀，可伴肝脾腫大。

（5）血清轉氨酶可升高，並以ALT 為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高。

（6）肝臟組織學有典型表現。

（7）有影像學診斷依據。

Ⅲ 闈為厭綺炬ц剛鑲鎬ц倽鐥呯殑璇婃柇

闈為厭綺炬ц剛鑲鎬ц倽鐥呯殑璇婃柇闇鍏峰囦互涓3欏規潯浠訛細
1.鏃犻ギ閰掑彶鎴栭ギ閰掑惈涔欓唶閲忔瘡鍛ㄥ皬浜140g錛堝コ鎬<70g錛夈
2.闄ゅ栫棶姣掓ц倽鐐庛佽嵂鐗╂ц倽鐥呫佸叏鑳冭偁澶栬惀鍏匯佽倽璞嗙姸鏍稿彉鎬х瓑鍙瀵艱嚧鑴傝偑鑲濈殑鐗瑰畾鐤劇棶銆
3.鑲濇椿媯緇勭粐瀛︽敼鍙樼﹀悎鑴傝偑鎬ц倽鐥呯殑鐥呯悊瀛﹁瘖鏂鏍囧噯銆