上海市胸科医院有一批长期生存的晚期肺癌患者，平均生存时间达7.8年，最长的已有22年。他们获益于肺癌诊疗进展，亦是中国肺癌研究走在世界前列的例证。
撰文 | 燕小六
今年是103岁张先生（化名）被确诊晚期转移性肺癌的第22年——这和我国医学界开展肺癌精准治疗的时长，几乎一致。
“前两天，老先生还来我的门诊定期复查，总体状况很好。”11月6日，张先生的主诊医生、上海市胸科医院（医学院附属胸科医院）呼吸内科韩宝惠教授回忆。
此前，上海市胸科医院刚举行了一场特殊的“患者见证会”，一批长期生存的晚期肺癌患者来到现场。其平均生存时间达7.8年，最长的如张先生般，确诊至今已22年。
近年来，肺癌治疗格局发生翻天覆地的变化，一系列重磅研究的出炉大大改变了临床实践。韩宝惠是见证者、参与者，也是治疗范式的革新者。他介绍，通过靶向、免疫等精准治疗，晚期肺癌的5年生存率已从不足5%，提高到近30%。
“在以化疗为主的时代，晚期肺癌的中位生存期不足12个月。而现在，一部分患者单纯靠口服药，就能长期控制疾病，使得不治之症变成慢性病。”韩宝惠告诉“医学界”。
近日，上海市胸科医院呼吸内科韩宝惠教授出席患者见面会/图源：上海市胸科医院
不可手术患者也能长期生存
“我们在临床工作上，必须讲究理论结合实际，在实践中发现新问题、研究问题，再反过来解决问题。”这是中国科学院院士裘法祖在生前最后一次演讲报告中所述。
这句话也是韩宝惠数十年来对肺癌探究的缩写。
1989年，韩宝惠考取上海医科大学（现复旦大学上海医学院）肺内科研究生，从此一头埋进肺癌相关研究中。
读研期间，他关注到临床疾病谱变化和学术前沿信息，在国内多次发文探讨肺癌免疫治疗。博士毕业后，他发表国内第一篇《癌性胸液过继性免疫治疗的实验与临床研究》文章。工作期间赴美进修，读博士后，他亦专攻肿瘤免疫治疗方向。
1994年，韩宝惠进入上海胸科医院。当时我国肺癌发病率明显上升，但治疗仍“千人一面”：早期靠手术，晚期只能做传统放化疗。
“我们科室做过统计。初诊患者若因出现症状而就诊，75%以上都是晚期肺癌。”韩宝惠感慨，那时学界盛传一句话，“看晚期肺癌的医生，没有超过一年的患者朋友”。
2000年后，情况不一样了。靶向治疗、免疫治疗等陆续出现，包括肺癌在内，多种癌症逐步进入“精准治疗”时代。
2003年，开篇所述的张老先生找到韩宝惠。老人是河南医科大学的眼科教授，被诊断为肾癌双肺转移，肺部弥漫着芝麻粒大小的病灶。介于其80多岁，身体情况较差，当地医生认为难以做化疗。
“当时，我们从上海市科委申请到课题，利用人体免疫细胞、抑制癌细胞增殖，是免疫治疗的一种。患者主动找上门，想参与相关研究。”韩宝惠记得，体外扩增免疫细胞再回输，仅仅两次，张先生的肺内病灶明显改善。
基于这一课题，韩宝惠及团队共招募28例晚期肺癌患者，展开化疗联合树突状细胞/细胞因子诱导的杀伤细胞（DC/CIK）治疗。研究组的癌症症状进展时间（TTP）较对照组显著延长。进一步的前瞻性随机对照研究将样本量扩大至60例、增加给药次数，亦获得积极结果。
同期，越来越多和肺癌发生、发展相关的基因突变浮出水面，与之相关的药物研发快速进展。韩宝惠及团队参与、尝试了不同的靶向药研究。
2007年前后，时年57岁的毛阿姨被确诊晚期肺癌并发脑转移，还被查出EGFR突变。在中国患者中，这是最常见的基因突变类型。进入靶向药临床试验至今已18年，毛阿姨用药情况良好。最新一次CT显示，其体内肿瘤病灶已经“消失”。
七八年前，郑先生被查出肺癌并发骨转移，基因检测显示ALK阳性，当时能用的药物不多。他也参加了临床研究组，目前肺部病灶缩小80%，骨转移几乎消失。
过去20多年，EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK1-3等肺癌9大核心驱动基因靶向药物陆续获批上市。上海市胸科医院均有深入研究。
仅“十四五”期间，该院牵头的肺癌临床研究多达184项，其中牵头国内中心合作142项，国际多中心合作42项。迄今，该院共完成20多项肺癌适应证的建立。
韩宝惠亦领衔、参与多个项目。他牵头开展的肺癌领域首个三线治疗药物多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂和国内首个生物类似物贝伐单抗临床研究，更是结束了进口药物的垄断局面。
“通过精准治疗，晚期肺癌患者的生存情况大幅改写。”韩宝惠告诉“医学界”，尤其是新型靶向药能透过血脑屏障、治疗脑转移，解决了长期生存面临的最大障碍。以第三代靶向药为例，约50%的用药患者预期生存时间能达到4年，其中约5%能活过10年。
“放在以前，这是不敢想象的。”韩宝惠说。
图源：上海市胸科医院
中国肺癌研究已走在世界前列
那些长期生存患者是韩宝惠展开进一步研究的“灵感缪斯”。
2003年，上海胸科医院参与一项国际多中心临床研究，招募晚期、有EGFR基因突变的患者。晚期肺癌患者陈阿姨幸运入组。
今年11月5日，陈阿姨完成最近一次门诊复查，还抽空参加了长期生存患者的见证会，状态非常好。“22年过去，她一直在使用该次研究提供的靶向药，没换过其他药。”韩宝惠说，像陈阿姨这样，一种药能用二十多年的，是千里挑一的幸运儿，也是很好的课题。
迄今，医学界仍未攻克靶向药物获得性耐药、长期安全性等难题。其机制复杂，包括靶点本身的再次突变、旁路激活、细胞类型转化等。
韩宝惠及团队看到一些眉目，比如基因突变的“丰度值”“异质性”。
若把身体视为一座“城市”，癌细胞是在其间作乱的“帮派”，而“丰度”就是某个帮派占所有“市民”（细胞）的比例。一般情况下，丰度值越高，说明携带特定突变基因的细胞越多。
但有些时候，体内的癌细胞会分好几伙人，各有各的“坏法”，即发生不同的基因突变。这就是“异质性”，是癌症难治、容易复发的原因之一。
一般情况下，癌症患者出现单纯的基因突变、丰度高，那针对性的靶向治疗效果就强。反之，丰度低，异质性强，效果会打折扣。
韩宝惠及团队将这一发现融入日常诊疗中。“即使是晚期患者，肿瘤负荷高，若基因突变丰度高、能耐受治疗，那初始阶段就要提高治疗强度，尽可能多地杀死肿瘤细胞数量、降低负荷。这是目前国内外肺癌治疗的共识。”他告诉“医学界”。
他还把人工智能（AI）引入诊断、治疗中，以提高方案的科学性、可靠性和效率。
在临床决策时，肺癌一线治疗可以参考各种指南。问题是患者对一线、二线治疗耐药后，后续治疗往往没有明确方案。各大指南或推荐患者参加临床研究，或提示“根据接诊医生经验”。
“AI能派上大用场。它可以分析前序治疗产生耐药的通路、机制，结合大数据，推荐一个供参考的解决方案。”韩宝惠解释，如今，肺癌可以根据靶点驱动基因、免疫状况、细胞类型、不同基因合并情况等，分成十几种不同类型。药物、方案选择要求更高的专业性、更丰富的精准诊疗经验。
在他看来，中国在肺癌诊疗方面，已经于全球“名列前茅”。一方面，我国精确诊断的速度更快，从影像学检查、病理活检，到出具病理报告、基因检测报告，仅需两周左右，远远短于国际上4—6周的惯例。
另一方面，AI读片已大范围运用于我国影像科、病理科等日常工作，也有助于加速精确诊断。
举例来说，患者反复过敏、咳嗽，肺泡里有痰液潴留，低剂量螺旋CT扫描提示磨玻璃影。AI快速读片后，会圈出解剖区域内的异常。影像科医生随即跟进，进一步筛选、分析这是痰液没排干净、局部炎症，还是恶性组织。这样能大大节省时间、提高效率。
为更多晚期患者寻找“解药”
“这些年，我国肺癌相关研究在国际上的声音很响亮。很多时候，国际上提出新的理念、治疗靶点等，中国则率先拿出验证结果。国外同行很羡慕我们做临床研究的速度、质量。”韩宝惠自豪地说。
遗憾也是有的。在靶点发现、基础转化等方面，他坦言，我国还需要向国外同行学习。“也就是说，在0到1阶段，美国等做得很好；但1到100方面，中国更领先。”
发现新靶点这件事，非常重要。韩宝惠解释，发现一个新的靶点驱动基因，学界就可以根据这个靶点、信号通路，合成新型药物，为更多肺癌患者带来新的希望。
“肺癌里有个硬骨头，叫KRAS基因突变，约占非小细胞肺癌的25%，曾被称为‘不可成药’的靶点，患者预后差，化疗、免疫治疗都不灵。”韩宝惠回忆。
上海胸科医院团队瞄准这一靶点，在国内率先开展新型靶向药的临床研究，并于STTT（IF=52.7）发表研究结果。在受试患者中，超过一半的人肿瘤出现明显缩小，疾病控制率达到89%。
韩宝惠告诉“医学界”，他相信未来一部分肺癌将完全摆脱手术，癌症将真正变成一种像高血压、糖尿病一样的慢性病。
而他及团队的下一步研究重点，旨在不同类型的肺癌赛道上，不断提升临床治疗的精准性，筛选出最佳的治疗策略。包括在联合治疗成为主流的大前提下，明确一线治疗该选什么样的组合，以便把疾病控制时间拉到最长。
“就像结核病一样，早期都靠外科治疗，而随着药物等不断创新，手术被淘汰，患者仅凭口服药就能治愈。肺癌治疗或也能复制这样的发展进程。”韩宝惠说。
来源：医学界
校对：蔡 菜
责编：汪 航
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